作者：美柏
2019年AACR于4月3日在亞特蘭大完美謝幕。這次盛會(huì )囊括了基礎研究和臨床試驗的最新進(jìn)展，給人們留下許多精彩的瞬間。在前面，我們介紹了年會(huì )上的新藥前瞻、過(guò)繼細胞療法（ACT）和腫瘤治療的突破性進(jìn)展。
本文將圍繞AACR臨床研究微論壇（Clinical Trials Minisymposium）的三個(gè)主題：創(chuàng )新免疫療法進(jìn)展、分子機制驅動(dòng)的新一代療法、新藥物的治療進(jìn)展。這些研究包括近年來(lái)比較熱門(mén)的各種療法，是臨床患者的希望曙光。
1.創(chuàng )新免疫療法進(jìn)展
這個(gè)主題下共有8篇摘要，包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑和細胞治療等免疫療法。其中有多達4項PD-1/PD-L1抑制劑的研究。那么，這些研究成果將帶來(lái)怎樣的突破呢？
第一項研究關(guān)于非小細胞肺癌（NSCLC），針對PD-(L)1抑制劑耐藥的聯(lián)合用藥的一項Ⅱ期臨床試驗。聯(lián)合的兩個(gè)藥物分別是默沙東的pembrolizumab（Keytruda）和Syndax的HDAC抑制劑entinostat。
該試驗招募了76名患者，72名有效評估。聯(lián)合用藥的ORR為10%，中位響應時(shí)間為5.3個(gè)月，中位PFS是2.8個(gè)月。經(jīng)RNAseq和NanoString分析發(fā)現Myc可能是導致PD-(L)1耐藥的主要原因，而entinostat可以下調其表達【1】。
第二項是關(guān)于CTLA-4和PD-1的聯(lián)合用藥研究，在罕見(jiàn)實(shí)體瘤（神經(jīng)內分泌癌）開(kāi)展的一項Ⅱ期臨床試驗?？偣舱心?3名患者，其中58%處于疾病晚期，15名發(fā)生了胃腸道轉移，6名患者有肺轉移?；颊呓?jīng)歷了平均兩次以上前期治療。
經(jīng)過(guò)Ipilimumab 和nivolumab治療后，總體響應率ORR為24%（3% CR和21% PR）。晚期患者響應率為42%，早期患者響應率為0。晚期患者響應率與原發(fā)病灶無(wú)直接聯(lián)系?；颊吣褪芰己?，但需要后期研究來(lái)證實(shí)聯(lián)合用藥有效性【2】。
第三項關(guān)于改變腸道微生物群體來(lái)提高對免疫檢查點(diǎn)抑制劑響應的研究。腸道微生物影響宿主免疫，而通過(guò)糞便移植可以達到調節免疫治療藥物的效果。該Ⅰ期臨床驗證其在PD-1復發(fā)轉移性黑色素瘤中的效果。
通過(guò)將免疫響應者的糞便移植到PD-1耐藥的患者后，后者并未出現相關(guān)的副作用，兩者的腸道微生物群體也趨于接近。而且，受移植患者的抗體呈遞細胞和浸潤的CD8 T細胞都增加，說(shuō)明抗腫瘤的免疫能力提高【3】。
第四項是pembrolizumab的一項在轉移性非鱗狀NSCLC的Ⅲ期臨床試驗。pembrolizumab與培美曲塞鉑（一種化療藥物）聯(lián)合與單獨化療比較。轉移的患者包括肝轉移（19%）和腦轉移（18%）。
該試驗的中位隨訪(fǎng)期為18.7個(gè)月。聯(lián)合用藥比單獨化療在PFS和OS上都有極大的提高，約兩倍左右，特別是在腦轉移的患者上（19.2月 vs 7.5月）。無(wú)論是肝轉移還是腦轉移，該聯(lián)合用藥依然保持較高的有效性【4】。
第五項是惡性胸膜疾?。∕PD）的CAR-TⅠ期臨床，主要靶向間皮素（MSLN）。研究發(fā)現沒(méi)有抗腫瘤之外的相關(guān)毒性，并且與PD-1抗體聯(lián)合表現出良好的臨床效果。預計聯(lián)合用藥的臨床試驗將于2019年第二季度開(kāi)始招募患者【5】。
第六項研究是分析腫瘤突變負荷（TMB）和炎癥與免疫檢查點(diǎn)藥物響應之間的關(guān)系。研究發(fā)現：TMB和炎癥表達高的患者對nivolumab響應更高，說(shuō)明這兩個(gè)指標有可能作為免疫治療的生物標記物【6】。
第七項是關(guān)于多形性膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）中腫瘤疫苗的研究。針對IGF-1R AS ODN的Ⅰb期臨床展現出良好的效果：51.5%患者依然無(wú)疾病進(jìn)展且行動(dòng)良好。細胞疫苗極大提高了PFS和OS，特別在高劑量組中【7】。
第八項是關(guān)于TVEC溶瘤病毒聯(lián)合新型輔助化療（NAC）在非轉移性三陰乳腺癌（TNBC）的Ⅰ期臨床。結果顯示聯(lián)合用藥極大提高了病理完全響應（pCR），其中單獨化療為30%，聯(lián)合為55%【8】。
2.分子機制驅動(dòng)的新一代療法
腫瘤的發(fā)生發(fā)展與某些分子有著(zhù)密切聯(lián)系，包括其異常表達、突變和基因融合等。當腫瘤對這些靶向藥物耐藥時(shí)，又需要開(kāi)發(fā)新的分子實(shí)體來(lái)解決耐藥問(wèn)題，這就是新一代療法。讓我們看看今年AACR有哪些新一代療法。
第一項研究是聲名鵲起的TRK抑制劑，能夠不分瘤種只要是發(fā)生TRK融合。其第一代抑制劑Larotrectinib已被FDA批準用于多種兒童和成年癌癥治療。然而TRK基因突變也是Larotrectinib耐藥的主要原因。
Loxo開(kāi)發(fā)的第二代TRK抑制劑LOXO-195有望解決這個(gè)問(wèn)題。該項Ⅰ期臨床試驗中共招募了11個(gè)瘤種的31名患者（24為成人，7為成人）。
其中20位患者有TRK突變且對Larotrectinib耐藥。經(jīng)過(guò)LOXO-195治療后，突變患者的總體響應率ORR為45%，而所有患者的ORR為34%，說(shuō)明LOXO-195能比較有效解決Larotrectinib耐藥性問(wèn)題【9】。
第二項是關(guān)于CDK4/6抑制劑palbociclib的Ⅱ期臨床，用于治療荷爾蒙受體陽(yáng)性轉移性乳腺癌。結果顯示：100 mg和125 mg療效相當，預示用低劑量可以減少副作用。另外，PIK3CA突變導致患者的PFS下降【10】。
第三項是關(guān)于非轉移前列腺癌中對APA ADT組合響應或耐藥分子標記物的研究。結果發(fā)現：具備DECIPHER GC和BA/LU分子特征的腫瘤亞型對藥物組合有更高的響應率，能為患者臨床用藥提供指導意義【11】。
第四項是分析晚期癌癥中分子標記物以選擇合適的個(gè)性化治療的研究。他們利用機器學(xué)習（machine learning）的CureMatch PreciGENE?平臺分析不同瘤種的ctDNA。通過(guò)這種方法，能為患者提供建設性的聯(lián)合療法，而這些數據在傳統的分析中常常被忽視【12】。
第五篇摘要分析了三項NTRK抑制劑entrectinib在NTRK融合基因陽(yáng)性NSCLC的臨床研究。這三項臨床試驗分別是STARTRK-2，STARTRK-1和ALKA-372-001。臨床試驗覆蓋了15個(gè)國家，超過(guò)150試驗點(diǎn)。
其中可評估的NSCLC患者為10位，ORR為70%（其中肺腺癌7/7，鱗狀細胞或未分組的NSCLC為0/3）。在6位具有中樞神經(jīng)系統疾病的患者中，2位CR，2位PR，1位SD，1位無(wú)法評估?？梢钥闯鰁ntrectinib在NSCLC的極高響應率【13】。
第六項是關(guān)于一新型PI3Kδ抑制劑umbralisib在邊緣區淋巴瘤（MZL）中的Ⅱ期臨床研究。大部分患者經(jīng)歷了美羅華或其他化療免疫治療。臨床獲益率為84%（55% ORR和29% SD）。12個(gè)月PFS為71%【14】。
最后一項是關(guān)于三種療法聯(lián)合的臨床研究（低階淋巴瘤），包括瘤內CpG（腫瘤疫苗）、低劑量放療和依魯替尼。經(jīng)過(guò)7.7個(gè)月中位隨訪(fǎng)，6/12患者獲得ORR，8/12患者腫瘤縮減至少30%，其中3名患者下降超過(guò)50%【15】。
3.新藥物的治療進(jìn)展
該主題共收錄了七篇精彩報告，包括了新型小分子藥物、細胞治療和腫瘤疫苗等。我們逐篇介紹其精髓，以饗讀者。
第一個(gè)報告關(guān)于多受體絡(luò )氨酸激酶抑制劑cabozantinib在叢狀神經(jīng)纖維瘤（PN）中的Ⅱ期臨床研究。經(jīng)過(guò)12周期治療，42%達到PR。6/8患者在18周期治療時(shí)達到了最大響應。分析發(fā)現cabozantinib可能通過(guò)降低AXL、MERTK、DDR1、DDR2和MET達到治療的效果【16】。
第二個(gè)報告關(guān)于PARP抑制劑rucaparib在鉑類(lèi)藥物敏感的晚期胰腺癌中的臨床研究。從rucaparib治療開(kāi)始，患者的中位PFS是9.1個(gè)月，ORR是36.8%（6個(gè)PR，一個(gè)CR）。持續至少八周的疾病控制率是89.5%。兩名患者發(fā)生疾病進(jìn)展，8名rucaparib治療超過(guò)6個(gè)月，其中兩名超過(guò)一年（13和15個(gè)月）【17】。
第三個(gè)報告關(guān)于Wee1抑制劑AZD1775聯(lián)合化療藥物吉西他濱或放療在晚期胰腺癌中的研究。所有患者的OS為21.7個(gè)月（從16.7到24.7個(gè)月），PFS為9.4個(gè)月（7.4到9.9個(gè)月）。這兩個(gè)數據要遠遠優(yōu)于之前的單獨化療和放療【18】。
第四個(gè)報告關(guān)于FGFR1-4抑制劑TAS-120在晚期實(shí)體瘤中的研究。TAS-120可以同時(shí)抑制野生型和突變型的FGFR。這項Ⅰ期臨床發(fā)現TAS-120在乳腺癌、尿路上皮癌、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統腫瘤和胃食管癌中都有PR【19】。
第五個(gè)報告關(guān)于聯(lián)合CHK1抑制劑prexasertib和PARP抑制劑olaparib在原發(fā)性耐藥或獲得性耐藥的晚期實(shí)體瘤中的研究。該項Ⅰ期臨床發(fā)現：3名BRCA1突變的晚期罹患漿液性卵巢癌患者達到PR，其中兩名已經(jīng)對PARP抑制劑耐藥。腫瘤樣本活檢發(fā)現prexasertib治療降低了RAD51的表達【20】。
第六個(gè)報告關(guān)于腫瘤疫苗MUC1在腺癌中的研究。該試驗共招募了102名患者，其中52名接受MUC1腫瘤疫苗治療，50名使用安慰劑?；颊咂骄挲g59.4歲，60.8%為男性，88.2%是白人，18.6%是西班牙裔或拉丁裔。
12周時(shí)接受疫苗患者IgG比例≥2.0是13/52，而安慰劑組是0/50。為了評估免疫記憶，他們分析了95名患者的數據。MUC1組的響應率是33%，安慰劑組只有5%。這些數據說(shuō)明腫瘤疫苗能夠提高對腫瘤的免疫能力【21】。
最后一個(gè)包括關(guān)于患者體內CAR轉基因定量和響應之間關(guān)系的研究。在pALL和DLBCL中，CAR轉基因起始水平在響應和非響應患者中都很高。雖然大部分響應患者能維持轉基因水平，但部分患者能持續響應但CAR水平會(huì )下降。這些結果說(shuō)明外周血CAR轉基因水平不能完全用于臨床指導，需要更多其他的分析【22】。
4.小結
AACR總結一年來(lái)在腫瘤治療方面的各項進(jìn)展，包括基礎研究和臨床試驗。從這些臨床試驗中可以看出，無(wú)論是免疫治療和小分子靶向治療，都很好地推動(dòng)腫瘤治療的發(fā)展。通過(guò)分析這些臨床數據，也為耐藥性及分子標記物等提供了有效的手段，是后續精準治療不可缺少的部分。
另外，溶瘤病毒和腫瘤疫苗的發(fā)展也給治療帶來(lái)了新生力量，不同療法的聯(lián)合更是以后治療的新方向，跨瘤種神藥的發(fā)現也為我們打開(kāi)新的大門(mén)。希望能有更多的患者從中受益！
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