對很多癌癥患者來(lái)說(shuō)，癌細胞的轉移和擴散最為致命。如果能預先知道癌細胞可能轉移的路線(xiàn)，或許會(huì )對癌癥治療有很大的幫助。
12月9日，麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué) Broad 研究所（Broad Institute of MIT and Harvard）的資深科學(xué)家金鑫和團隊發(fā)表了一項研究，他們巧妙地利用 DNA 條形碼技術(shù)，將 503 株人類(lèi)癌細胞系注入到小鼠體內，得到了一份珍貴的癌細胞轉移圖譜（Metastasis Map, MetMap）。
圖｜MetMap 示例（來(lái)源：https://depmap.org/metmap/）
這是首次以如此大的規模確定人類(lèi)癌細胞株的轉移潛力，也是首次以圖譜的形式對癌細胞轉移進(jìn)行可視化，不僅有助于科學(xué)家的深入研究，對大眾來(lái)說(shuō)這種展現形式也更加親民。
這項研究不僅意味著(zhù)更多的研究者能夠在這個(gè)轉移圖譜的基礎上，繼續深入研究導致某些腫瘤擴散到不同器官的原因，還能夠為醫生在癌癥藥物的篩選方面提供一定的幫助。
圖｜相關(guān)論文（來(lái)源：Nature）
相關(guān)研究以 A metastasis map of human cancer cell lines 為題發(fā)表在了 Nature上，并被評為當期封面文章。
自 2008 年以來(lái)，金鑫（論文一作）已經(jīng)發(fā)表論文近二十篇，合作者中包括中日友好醫院消化內科的杜時(shí)雨、美國貝勒醫學(xué)院的研究員張翔、德克薩斯大學(xué)西南醫學(xué)中心的助理教授牟平。2013 年，他當時(shí)正參與美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心的癌癥生物學(xué)與遺傳學(xué)計劃，期間發(fā)表過(guò)數篇論文，其發(fā)表的論文主要涉及人類(lèi)癌細胞和乳腺癌等腫瘤研究。
圖｜12月10日 Nature 當期封面論文（來(lái)源：Nature）
目前，對于癌細胞轉移領(lǐng)域的研究，尚未出現可以在動(dòng)物模型體內大規模進(jìn)行實(shí)驗的方法，一般都是針對少數癌細胞株在特定領(lǐng)域上進(jìn)行長(cháng)期深入研究。
金鑫告訴 DeepTech，我們其實(shí)一開(kāi)始做了 25 個(gè)細胞系的小實(shí)驗，發(fā)現效果確實(shí)不錯，而且重復性也很好。但非常的耗時(shí)耗精力，當擴展到 100 個(gè)細胞系的規模時(shí)花了我們一年多的時(shí)間才把整個(gè)實(shí)驗做完。
金鑫認為這樣的研究很有局限性且非常保守，于是在他和團隊進(jìn)行討論的時(shí)候就提出這樣一個(gè)想法，我們不如瘋狂一把，把 500 個(gè)細胞株放在一起試試會(huì )有怎樣的效果。
就這樣，在克服了種種困難后，金鑫和團隊完成了這次大膽的實(shí)驗，用專(zhuān)業(yè)的術(shù)語(yǔ)來(lái)講，這是一次高通量的癌細胞轉移動(dòng)物模型實(shí)驗。
對大規模數據集進(jìn)行直觀(guān)可視化，清晰描繪出不同癌癥的擴散情況
金鑫表示，與Broad 研究所合作帶給他的收獲不僅僅是在實(shí)驗規模上的突破，在實(shí)驗結果上這種交互式的呈現也給他留下了深刻印象。
Broad 研究所首席科學(xué)官 Todd Golub 希望通過(guò)創(chuàng )建高質(zhì)量、大規模的基礎數據集并免費提供給全世界，為癌癥轉移領(lǐng)域做出貢獻。因而 Broad 建立了一個(gè)網(wǎng)站專(zhuān)門(mén)來(lái)呈現這項研究的成果，能夠更加直觀(guān)的展示給人們，以及便于相關(guān)研究人員進(jìn)行深入探索。
這些癌細胞轉移圖譜就像一朵朵形狀不規則的花，五片花瓣的長(cháng)短分別代表著(zhù)癌細胞向腦、肺、肝、腎、骨轉移的潛力，給人非常清晰、直觀(guān)的感覺(jué)。
圖｜MetMap 示例（來(lái)源：https://depmap.org/metmap/）
而且，這些 MetMap 還具備交互功能，通過(guò)鼠標懸停就可以看到相關(guān)細胞株原發(fā)的癌癥類(lèi)型、患者的性別年齡，以及量化后的轉移能力。
這些數據可以幫助科學(xué)家們發(fā)現一些新的細節，比如什么驅動(dòng)癌細胞轉移，為什么某些癌癥比其它癌癥擴散得更厲害，以及用哪些抗癌藥物可以潛在地減緩或阻斷癌細胞的擴散。
巧妙運用DNA條形碼技術(shù)，證明能夠在動(dòng)物模型體內研究人類(lèi)癌細胞轉移
為驗證在動(dòng)物模型體內監測大規模人類(lèi)癌細胞的轉移是否可行，金鑫團隊首先以四個(gè)乳腺癌細胞系為例，注射至小鼠體內，五周后收集小鼠腦、肺、肝、腎、骨骼處的細胞進(jìn)行分離，發(fā)現不同的細胞系能夠顯示出不同的轉移傳播模式。
于是他們繼續擴大細胞系規模，繪制出 21 個(gè)乳腺癌細胞系的轉移模式，并得出一些結論，例如細胞系 HCC1954 在腦組織中檢出最為明顯，而顱外轉移以 MDAMB231 為主。
圖｜21 個(gè)乳腺癌細胞系的轉移模式
值得注意的是，編號為 BT20 的細胞系被檢測出現在了多個(gè)器官中，但在所有器官中的豐度都很低，這反映了它具有定植能力，但沒(méi)有擴張能力。另外，每個(gè)細胞系在多個(gè)小鼠中顯示出高度相似的傳播路線(xiàn)，證明在動(dòng)物模型中預測人類(lèi)癌細胞的轉移情況是可行的。
通過(guò)使用 DNA 條形碼技術(shù)成功在小鼠體內進(jìn)行實(shí)驗，金鑫團隊為癌癥轉移領(lǐng)域的研究帶來(lái)了新的方向。不過(guò)，金鑫還有更加大膽的想法，如果 DNA 條形碼技術(shù)與高通量測序相結合，來(lái)一場(chǎng)大規模的活體動(dòng)物模型實(shí)驗呢？
集合 500 個(gè)人類(lèi)癌細胞系，創(chuàng )建首個(gè)癌細胞轉移圖譜
當時(shí)科技組的人都覺(jué)得我瘋掉了，認為這么大規模的體內實(shí)驗一定不可能實(shí)現。金鑫向 DeepTech 回憶道。
但他并沒(méi)有放棄這一想法，一次與 Broad 負責人 Todd Golub 無(wú)意間的談話(huà)后，金鑫竟然得到了 Todd 的批準。他也對這種一次性可以做 500 個(gè)細胞株的實(shí)驗十分感興趣，Todd 覺(jué)得這比再做五年要有趣多了。金鑫說(shuō)道。
于是該團隊首先用 DNA 條形碼技術(shù)對 500 個(gè)來(lái)自人體的癌細胞株進(jìn)行了標記，使它們能夠識別和跟蹤癌細胞，這些癌細胞株囊括了 21 種癌癥。然后研究人員將不同組合的細胞系通過(guò)血液注射到小鼠的循環(huán)系統中，對癌細胞的擴散進(jìn)行了監測。
五周后，他們收集了來(lái)自小鼠大腦、肺、肝、腎和骨骼的樣本，通過(guò)深度測序的方式來(lái)測量每個(gè)器官上有多少 DNA 條形碼，來(lái)確定這些癌細胞系分別轉移到了哪些器官上。
圖｜實(shí)驗流程
研究小組發(fā)現，在 500 多個(gè)細胞系中有超過(guò) 200 個(gè)細胞系存活下來(lái)并在小鼠體內轉移。他們確定了與腫瘤擴散有關(guān)的關(guān)鍵特征，包括腫瘤類(lèi)型、起源部位和細胞來(lái)源患者的年齡。于是，研究人員利用這些信息生成了 MetMap ，以及能夠顯示每個(gè)癌細胞株轉移潛能的交互式圖表。
當我們把 500 個(gè)細胞系的實(shí)驗做完，我覺(jué)得這是整個(gè)課題最出彩的一個(gè)瞬間。金鑫說(shuō)道。
為測試 MetMap 數據集的穩健性，他們還做了另外一組實(shí)驗，這組實(shí)驗分為了 5 個(gè)細胞池，每個(gè)池中包含 25 個(gè)細胞系，將它們分別注入 5 只小鼠中監測癌細胞轉移情況。
圖｜基于上述實(shí)驗，研究人員繪制了 MetMap500 和 MetMap125
他們同樣改變了細胞數量、小鼠年齡和隊列大小，以確定這些參數是否會(huì )對結果有影響。最終發(fā)現，盡管實(shí)驗條件不同，仍觀(guān)察到轉移潛能之間存在很強的相關(guān)性，這表明該方法是非?？煽康?。
圖｜在不同實(shí)驗條件，癌細胞轉移潛能之間仍存在很強的相關(guān)性
為了確定 MetMap 是否反映了人類(lèi)癌癥的轉移模式，該團隊還分析了細胞系的臨床注釋?zhuān)l(fā)現與腫瘤譜系、細胞系來(lái)源部位（原發(fā)性腫瘤與轉移性腫瘤）和患者年齡之間存在統計學(xué)上的顯著(zhù)相關(guān)性。
正如他們預期的那樣，轉移潛能與性別或種族之間沒(méi)有關(guān)聯(lián)，而且某些類(lèi)型的腫瘤其轉移潛力更高，如黑色素瘤和胰腺癌，它們很容易在病人體內發(fā)生轉移。相比之下，來(lái)自腦腫瘤的細胞系通常是非轉移的，反映了它們不進(jìn)行血液擴散的傾向。
也許最重要的是，研究人員在個(gè)體譜系中觀(guān)察到了轉移潛能的廣泛差異，使尋找轉移傾向和腫瘤基因組特征之間的關(guān)聯(lián)成為可能。值得注意的是，轉移潛能并不是簡(jiǎn)單地用增殖率或突變負荷來(lái)解釋?zhuān)@表明轉移涉及更微妙的分子決定因素。
團隊以乳腺癌為例，進(jìn)一步證明 MetMap 的數據價(jià)值
為了顯示這些數據的價(jià)值，研究人員進(jìn)一步研究了乳腺癌，MetMap 顯示部分乳腺癌會(huì )擴散到大腦。他們將這些細胞系的基因組與非轉移性乳腺癌的基因組進(jìn)行了比較，并指出了促進(jìn)癌細胞向大腦擴散的一些特征。
我們是想以乳腺癌的轉移作為一個(gè)切入點(diǎn)，舉例告訴大家在 MetMap 的基礎上可以有怎樣的發(fā)現，也讓大家更容易理解這項研究的意義。金鑫告訴 DeepTech。
他們特別指出，乳腺癌細胞脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵變化使它們能夠在大腦的微環(huán)境中存活，這表明未來(lái)的治療可能會(huì )通過(guò)中斷脂質(zhì)代謝，來(lái)減緩這種轉移。
圖｜基底樣乳腺癌中脂質(zhì)代謝狀態(tài)的改變與腦轉移潛能相關(guān)
多種實(shí)驗和臨床證據表明，脂質(zhì)代謝在控制細胞在大腦微環(huán)境中生存的能力方面發(fā)揮了作用。許多研究強調了脂質(zhì)代謝在癌癥中的重要性，但據研究人員了解，它在腦轉移中的作用尚未得到充分認識。
通過(guò)干擾脂質(zhì)或膽固醇代謝可能會(huì )消除癌細胞在大腦中轉移性生長(cháng)的可能性尤其令人感興趣。更一般地說(shuō)，這項工作闡明了癌細胞生長(cháng)和組織微環(huán)境之間復雜的相互作用。
盡管該研究對癌癥轉移相關(guān)領(lǐng)域有著(zhù)重大的影響，金鑫仍時(shí)刻保持客觀(guān)的態(tài)度，這個(gè)數據本身的確會(huì )對整個(gè)業(yè)界有所幫助，為研究者解決了一個(gè)很大的難題。
不過(guò)他也表示，我們要想攻克癌癥這一人類(lèi)共同的敵人，絕不是靠一兩個(gè)方向的研究就可以做到的，這需要大家一起在不同的方向進(jìn)行嘗試和努力，總有一些東西會(huì )被攻克。